魏黄初三年（222），在西域置戊己校尉，龟兹受其节制。晋太宁二年（324），龟兹受前凉统治。前秦建元十九年（383），吕光率兵西征，龟兹臣于前。晋太元十一年（386），吕光建后凉政权，以其子为西域大都护，龟兹为其管辖。北魏神瑞元年（414），柔然大檀继承可汗位，向西域发展，龟兹属于柔然。北魏常泰七年（422），北凉主沮渠蒙逊灭西凉，西域36国皆辖属贡献，龟兹受其统治。北魏太平真君十年（449），万度归讨龟兹，龟兹等天山南路诸国重新归属北魏。北魏皇兴四年（470），柔然收于田，龟兹属柔然。北魏正始四年（507），吠哒控制天山南路，龟兹受其统治。北周天和二年（567），突厥与波斯联合灭吠哒，龟兹臣于突厥汉神爵二年（前60）年，汉朝置西域都护，治乌垒城（今轮台策达雅），龟兹国归其统辖，部分官职由汉朝政府设置，龟兹王及下属官员皆佩汉印绶。西汉末年，中原内乱，无暇西顾，匈奴趁机卷土重来，另立龟兹王，控制龟兹国。东汉永元三年（91），班超定西域，设都护府于龟兹，治它乾城（今新和大尤都斯）。龟兹王归其节制