在最新一代的《生化危机4》中，玩家将扮演《生化危机2》的男主角里恩，里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员，为了执行搜索美国总统女儿的任务，深入欧洲的某个村落，遭遇到整村的狂暴村民，为了让雅雪莉与自己成功逃脱，两人不得不面对接踵而来的危机，逐渐深入巨大的未知阴谋与恐怖之中。在系统方面，玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮，除了原本以刀枪的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、掀梯、翻墙、破窗、翻滚、脚踢等各种因应状况而生的行动。 更特别的是，当玩家破关后，游戏又将出现与主角里昂关系密切的神秘女性角色「爱达王(Ada Wong)」相关的新剧情章节，耐玩度更形提高。